Wissenschaftler designen mit Hilfe von KI Substanzen, die arzneimittelresistente Bakterien töten können

Mit Hilfe von künstlicher Intelligenz haben MIT-Forscher neue Antibiotika konstruiert, welche zwei schwer behandelbare Infektionen bekämpfen: arzneimittelresistente Neisseria gonorrhoeae und multiresistente Staphylococcus aureus (MRSA).

Das Team hat mit generativen KI Algorithmen mehr als 36 Millionen mögliche Stoffe konstruiert und mit computergestütztem Screening nach antimikorbiollen Eigenschaften geschaut. Die gefundenen Spitzenkandidaten sind strukturell deutlich verschieden zu existierenden Antibiotika und scheinen über neue Mechanismen bakterielle Zellmembranen zu stören.

Dieser Ansatz erlaubte den Forschern theoretische Stoffe, die nie zuvor beobachtet wurden, zu generieren und evaluieren. Eine Strategie die sie jetzt hoffen gegen andere Bakterienspezies nutzen zu können.

“Wir freuen uns auf die neuen Möglichkeiten, die dieses Projekt für die Antibiotikaentwicklung eröffnet. Unsere Arbeit zeigt die Macht der KI aus Sicht der Arzneimittelentwicklung und erlaubt uns viel größere chemische Räume auszunutzen, als vorher möglich war,” sagt James Collins, der Termeer Professor für Medizintechnik und ‑wissenschaft am Institut für Medizintechnik und ‑wissenschaft (IMES) und Institut der Biotechnologie des MITs.

Collins ist der leitende Autor der Studie, welche in Cell veröffentlicht wurde. Die Hauptautoren des Papers sind MIT Postdoc Aarti Krishnan, ehem. Postdoc Melis Anahtar ​’08, und Jacqueline Valeri PhD ​’23.

Erkunden von chemischen Räumen

Über die letzten 45 Jahre wurden ein paar Dutzend neue Antibiotika von der FDA zugelassen, aber die meisten sind Varianten von bereits existierenden Antibiotika. Zur gleichen Zeit ist die bakterielle Resistenz gegen vieler dieser Arzneitmittel gestiegen. Global wird geschätzt, dass arzneimittelresistente bakterielle Infektionen für nahezu 5 Millionen Tode im Jahr verantwortlich sind.

In der Hoffnung neue Antibiotika für dieses Problem zu finden, haben Collins und andere des MIT Antibiotics-AI Project, die Kraft der KI genutzt, um riesige Datenbanken von existierenden chemischen Stoffen durchzuschauen. Diese Arbeit hat viele Arzneitmittelkandidaten hervorgebracht, z.B. Halicin und Abaucin.

Um auf diesen Fortschritten aufzubauen, beschlossen Collins und seine Kollegen, ihre Suche auf Moleküle auszuweiten, die in keiner chemischen Bibliothek zu finden sind. Durch den Einsatz von KI zur Generierung hypothetisch möglicher Moleküle, die nicht existieren oder noch nicht entdeckt wurden, erkannten sie, dass es möglich sein sollte, eine viel größere Vielfalt potenzieller Wirkstoffverbindungen zu erforschen.

In ihrer neuen Studie verfolgten die Forscher zwei verschiedene Ansätze: Zunächst wiesen sie generative KI-Algorithmen an, Moleküle auf der Grundlage eines bestimmten chemischen Fragments zu entwerfen, das antimikrobielle Aktivität zeigte, und zweitens ließen sie die Algorithmen Moleküle frei generieren, ohne dass ein bestimmtes Fragment enthalten sein musste.

Für den fragmentbasierten Ansatz versuchten die Forscher, Moleküle zu identifizieren, die N. gonorrhoeae, ein gramnegatives Bakterium, das Gonorrhö verursacht, abtöten können. Sie begannen mit der Zusammenstellung einer Bibliothek von etwa 45 Millionen bekannten chemischen Fragmenten, bestehend aus allen möglichen Kombinationen von 11 Atomen aus Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Fluor, Chlor und Schwefel, zusammen mit Fragmenten aus dem REAL-Raum (REadily AccessibLe) von Enamine.

Anschließend durchsuchten sie die Bibliothek mithilfe von Modellen für maschinelles Lernen, die Collins’ Labor zuvor trainiert hatte, um die antibakterielle Wirkung gegen N. gonorrhoeae vorherzusagen. Dies ergab fast 4 Millionen Fragmente. Sie grenzten diesen Pool ein, indem sie alle Fragmente entfernten, die als zytotoxisch für menschliche Zellen vorhergesagt wurden, chemische Risiken aufwiesen und bekanntermaßen bestehenden Antibiotika ähnelten. So blieben ihnen etwa 1 Million Kandidaten.

„Wir wollten alles entfernen, was einem bestehenden Antibiotikum ähnelt, um die Krise der Antibiotikaresistenz auf grundlegend andere Weise anzugehen. Indem wir uns in wenig erforschte Bereiche des chemischen Raums vorwagten, wollten wir neue Wirkmechanismen aufdecken“, sagt Krishnan.

Durch mehrere Runden zusätzlicher Experimente und computergestützter Analysen identifizierten die Forscher ein Fragment, das sie F1 nannten und das eine vielversprechende Wirkung gegen N. gonorrhoeae zu haben schien. Sie verwendeten dieses Fragment als Grundlage für die Generierung weiterer Verbindungen unter Verwendung von zwei verschiedenen generativen KI-Algorithmen.

Einer dieser Algorithmen, bekannt als chemisch sinnvolle Mutationen (CReM), beginnt mit einem bestimmten Molekül, das F1 enthält, und generiert dann neue Moleküle, indem Atome und chemische Gruppen hinzugefügt, ersetzt oder gelöscht werden. Der zweite Algorithmus, F‑VAE (fragmentbasierter variationaler Autoencoder), nimmt ein chemisches Fragment und baut es zu einem vollständigen Molekül auf. Dazu lernt er Muster, wie Fragmente üblicherweise modifiziert werden, basierend auf seinem Vortraining mit mehr als 1 Million Molekülen aus der ChEMBL-Datenbank.

Diese beiden Algorithmen generierten etwa 7 Millionen Kandidaten, die F1 enthalten, die die Forscher dann computergestützt auf ihre Wirksamkeit gegen N. gonorrhoeae untersuchten. Diese Untersuchung ergab etwa 1.000 Verbindungen, von denen die Forscher 80 auswählten, um zu prüfen, ob sie von Anbietern chemischer Synthese hergestellt werden können. Nur zwei davon konnten synthetisiert werden, und eine davon, NG1 genannt, war sehr wirksam bei der Abtötung von N. gonorrhoeae in einer Laborschale und in einem Mausmodell für eine medikamentenresistente Gonorrhö-Infektion.

Weitere Experimente ergaben, dass NG1 mit einem Protein namens LptA interagiert, einem neuartigen Wirkstoffziel, das an der Synthese der äußeren Bakterienmembran beteiligt ist. Es scheint, dass das Medikament durch die Störung der Membransynthese wirkt, was für die Zellen tödlich ist.

Uneingeschränktes Design

In einer zweiten Studienrunde untersuchten die Forscher das Potenzial der Verwendung generativer KI zur freien Gestaltung von Molekülen, wobei sie grampositive Bakterien, S. aureus, als Ziel verwendeten.

Auch hier verwendeten die Forscher CReM und VAE zur Erzeugung von Molekülen, diesmal jedoch ohne Einschränkungen außer den allgemeinen Regeln, wie Atome sich zu chemisch plausiblen Molekülen verbinden können. Zusammen erzeugten die Modelle mehr als 29 Millionen Verbindungen. Anschließend wandten die Forscher dieselben Filter an wie bei den N. gonorrhoeae-Kandidaten, konzentrierten sich jedoch auf S. aureus und reduzierten die Auswahl schließlich auf etwa 90 Verbindungen.

Sie konnten 22 dieser Moleküle synthetisieren und testen, von denen sechs eine starke antibakterielle Wirkung gegen multiresistente S. aureus-Bakterien zeigten, die in einer Laborschale gezüchtet wurden. Sie fanden auch heraus, dass der beste Kandidat, genannt DN1, in der Lage war, eine Methicillin-resistente S. aureus (MRSA)-Hautinfektion in einem Mausmodell zu beseitigen. Diese Moleküle scheinen ebenfalls die bakteriellen Zellmembranen zu stören, jedoch mit breiteren Wirkungen, die nicht auf die Interaktion mit einem bestimmten Protein beschränkt sind.

Phare Bio, eine gemeinnützige Organisation, die ebenfalls Teil des Antibiotics-AI-Projekts ist, arbeitet derzeit daran, NG1 und DN1 weiter zu modifizieren, um sie für zusätzliche Tests geeignet zu machen.

„In Zusammenarbeit mit Phare Bio untersuchen wir Analoga und arbeiten daran, die besten Kandidaten durch medizinisch-chemische Forschung präklinisch weiterzuentwickeln“, sagt Collins. ​„Wir freuen uns auch darauf, die von Aarti und ihrem Team entwickelten Plattformen auf andere bakterielle Krankheitserreger anzuwenden, insbesondere Mycobacterium tuberculosis und Pseudomonas aeruginosa.“

Die Forschung wurde teilweise von der US-amerikanischen Defense Threat Reduction Agency, den National Institutes of Health, dem Audacious Project, Flu Lab, der Sea Grape Foundation, Rosamund Zander und Hansjorg Wyss für die Wyss Foundation sowie einem anonymen Spender finanziert.

_{Übersetzt mit DeepL​.com (kostenlose Version)}