Das erste CRISPR-Medikament: Casgevy von Vertex Pharmaceuticals erhält in Großbritannien die Zulassung für die Sichelzellkrankheit

Im Jahr 2020 erhielten zwei Wissenschaftler den Nobelpreis für die Entdeckung der Genschere CRISPR/Cas9 als Werkzeug zur Genbearbeitung. Drei Jahre später genehmigten die britischen Behörden das erste CRISPR-Medikament zur Behandlung der Sickelzellkrankheit (SCD). Es heißt Casgevy, eine CRISPR-Cas9-Therapie, die von Vertex Pharmaceuticals und CRISPR Therapeutics entwickelt wurde.
Es wird erwartet, dass die US-Arzneimittelbehörde (FDA) in den nächsten drei Wochen nachzieht und eine Entscheidung für den 8. Dezember angekündigt hat. Eine weitere Entscheidung über die damit verbundene SCD-Therapie von Bluebird bio dürfte noch im selben Monat fallen. Die britische Zulassung wurde von der Medicines and Healthcare products Regulatory Agency bekannt gegeben.
CRISPR-Pioniere, Wissenschaftler und Kommentatoren äußerten sich auf der Social-Media-Plattform X erfreut über diese Nachricht.
In drei Tweets erklärte die Nobelpreisträgerin Jennifer Doudna, PhD (Innovative Genomics Institute), sie sei “aufgeregt und ein bisschen überwältigt von den Gefühlen”, als sie die Nachricht hörte. “In nur 11 Jahren vom Labor zu einer zugelassenen [CRISPR]-Therapie zu gelangen, ist eine wirklich bemerkenswerte Leistung”. Sie fügte hinzu, dass sie “besonders erfreut” sei, dass dieser Meilenstein Patienten mit SCD hilft, “einer Krankheit, die lange Zeit vom medizinischen Establishment vernachlässigt wurde. Dies ist ein Gewinn für die Medizin und für die gesundheitliche Chancengleichheit… Der heutige Tag ist ein außergewöhnlicher Moment für das Fachgebiet, für Patienten in Not und für die Zukunft.“
Emmanuelle Charpentier, PhD, Nobelpreisträgerin und Mitbegründerin von CRISPR Therapeutics, erklärte gegenüber GEN:
“Ich bin sehr aufgeregt und erfreut, wenn ich darüber nachdenke, was die erste zugelassene CRISPR-Therapie für die Patienten und ihre Familien bedeutet. Dieser Meilenstein unterstreicht sicherlich die Bedeutung der Grundlagenforschung im Bereich der Mikrobiologie. Ich bin wirklich erstaunt über die Geschwindigkeit, mit der sich die CRISPR-Forschung und ‑Anwendungen entwickelt haben, um uns zu diesem historischen Moment zu führen. Meine aufrichtige Anerkennung gilt dem Team von CRISPR Therapeutics für seine Bemühungen und sein Engagement bei der Entwicklung der CRISPR-Cas9-Technologie. Dies gilt insbesondere für Dr. Rodger Novak, den ehemaligen CEO von CRISPR, und Dr. Bill Lundberg, den ehemaligen CSO. Ohne ihre damalige Führung und Vision würden wir heute nicht die erste Zulassung eines CRISPR-Medikaments feiern.“
Der CEO von CRISPR Therapeutics, Sam Kulkarni, PhD, nannte dies einen “bedeutsamen Tag” und sagte, er sei “stolz auf das Team und die Forscher und Patienten, die an den Studien beteiligt waren. Und aufgeregt für die Patienten”. Das von Charpentier mitbegründete Unternehmen CRISPR Therapeutics initiierte die SCD-CRISPR-Therapie und vereinbarte schließlich eine Partnerschaft mit Vertex, das seitdem die Rolle des Hauptsponsors übernommen hat.
Patrick Hsu, PhD (Arc Institute), einer der ersten Entwickler von CRISPR Genome Editing, der mit Feng Zhang, PhD, zusammenarbeitet, nannte es “einen großen Sieg für die Biotechnologie, die Patienten und die Menschheit”.
Der Chefredakteur des CRISPR Journal, Rodolphe Barrangou, PhD, (North Carolina State University), bezeichnete die Nachricht als “sehr bedeutsam für das Feld, da sie eine neue Ära von Medikamenten einläutet und die Dynamik der Zulassungsbehörden in einem globalen Kontext unterstreicht. Ein Meilenstein für alle”.
Es sei “bemerkenswert zu sehen, dass unsere Entdeckungen von vor über 15 Jahren solch enorme Fortschritte für [SCD] und Thalassämie ermöglichen würden!!!”, sagte Dr. Vijay Sankaran (Harvard Medical School), der eine der entscheidenden genomweiten Assoziationsstudien leitete, die 2008 in Science veröffentlicht wurden und BCL11A als entscheidenden Regulator des fetalen Hämoglobinspiegels (HbF) identifizierten. Der letzte Satz dieses Berichts lautete: “Als stadienspezifische Komponente, die an der Unterdrückung der γ‑Globin-Expression beteiligt ist, erweist sich BCL11A daher als neues therapeutisches Ziel für die Reaktivierung von HbF bei [SCD] und Thalassämie.”
Der Arzt und Wissenschaftler Jay Bradner, der vor kurzem als Präsident der Novartis Institutes for Biomedical Research zurückgetreten ist, sagte, die “erste Zulassung eines CRISPR-Therapeutikums sei ein Meilenstein für die Innovatoren der Technologie, aber auch für die Biologen, die die Maschinerie gesteuert haben”. Er gratulierte Sankaran und seinem ehemaligen Chef, Stuart Orkin, MD, vom Boston Children’s Hospital.
“Dies ist ein historischer Tag für die Menschheit, den wissenschaftlichen Fortschritt und die Patienten, die auf genkorrigierende Behandlungen warten”, erklärte Nicole Gaudelli, PhD, Leiterin der DNA-Editing-Plattform bei Beam Therapeutics. “Zum ersten Mal ist ein Cas9-basiertes Medikament zugelassen. Ich freue mich sehr für die wissenschaftliche Gemeinschaft und die Patienten, denen wir dienen. Vorwärts!“
David Liu, PhD (Broad Institute), Gaudellis ehemaliger Doktorvater, der bei der Entwicklung von Base- und Prime-Editing Pionierarbeit geleistet hat, bezeichnete die Nachricht vom ersten CRISPR-Medikament als “einen wichtigen Meilenstein für Wissenschaft, Medizin und Patienten”. Er gratulierte “den vielen Wissenschaftlern, Ärzten, Patienten und Branchenführern, die diese Entwicklung möglich gemacht haben”.
Dr. Janice Chen, Mitbegründerin von Mammoth Biosciences, gratulierte den beiden Biotech-Unternehmen, der gesamten CRISPR-Branche und den tapferen Patienten zu diesem historischen Moment! Eine neue Ära der Medizin hat begonnen”.
Fyodor Urnov, PhD, (Innovative Genomics Institute), der 2005 den Begriff “Genome Editing” prägte, als er bei Sangamo tätig war, und der derzeit zusammen mit Doudna die Entwicklung von CRISPR-Therapien für eine große Anzahl von behandelbaren genetischen Störungen vorantreibt, war ausnahmsweise einmal sprachlos. Sein Beitrag lautete einfach:
”!!!!!!!!!!!”
(Das ist ein Ausrufezeichen für jedes Jahr seit der mit dem Nobelpreis ausgezeichneten CRISPR-Arbeit. Urnov war in diesem exklusiven Videointerview mit GEN Edge noch redseliger).
Casgevy wirkt, indem es den Transkriptionsregulator BCL11A stört, der wie eine Radklammer wirkt und die Expression von HbF nach der Geburt blockiert. Das wiederhergestellte γ‑Globin kompensiert wunderbar das β‑Globin-Polypeptid, das die SCD-Punktmutation trägt.
Die erste SCD-Patientin, die im Rahmen der Casgevy-Studie behandelt wurde, Victoria Gray, wurde im Juli 2019 von dem Arzt Haydar Frangoul, MD, und seinem Team am Sarah Cannon Institute in Nashville, TN, behandelt. Wie fast alle der Dutzenden anderen SCD-Patienten in der Studie ist sie jetzt gesund und frei von Schmerzkrisen oder der Notwendigkeit von Bluttransfusionen oder Krankenhausaufenthalten.
Gray sprach vor kurzem auf einer Sitzung des beratenden Ausschusses der FDA, um die Sicherheit der Vertex-Therapie zu bewerten, insbesondere im Hinblick auf die schwache Möglichkeit von “Off-Target”-Effekten, im Vorfeld der endgültigen Entscheidung über die Zulassung in den USA.
Während die heutige Zulassung ein Grund zum Feiern ist, könnte die Realität schon bald eintreten, wenn Vertex den Preis für die “One-and-done”-Therapie bekannt gibt, der nach allgemeinen Erwartungen bei etwa 2 Millionen Dollar liegen wird. Der Hämatologe Akshay Sharma, MD (St. Jude) warnte: “Jetzt beginnt die eigentliche Arbeit, um diese Therapie den Patienten, die sie am meisten brauchen, wirklich zugänglich zu machen.“
Der britische Jurist und Ethiker Julian Hitchcock, der die Entwicklung von CRISPR aufmerksam verfolgt, äußerte ebenfalls Bedenken hinsichtlich der Preisgestaltung und der Zugänglichkeit für britische Patienten des National Health Service (NHS): “Aber werden wir es im NHS bekommen? Ich bin skeptisch.”